全可利儿童适应症之争天价药进医保谈判或大降价,中国铭铉

　　医药网5月24日讯　“全可利在国内是没有获批儿童适应症的，但在患者没有其他可替代性药物的时候，很多医生还是冒着风险在用，即所谓的‘标签外应用’。用了如果出问题就是医生倒霉，但不用的话可能麻烦更大。”

　　近日，有观点质疑，爱可泰隆（Actelion）医药贸易（上海）有限公司非法推广未获适应症的药品；故意隐瞒不报药品不良反应事件；非法接触病人，收集病人信息；以商业贿赂的方式使全可利进医保目录。

　　5月4日，问及上述观点，爱可泰隆方面回复21世纪经济报道时称，“我们已经向公安局报案了，这是诬陷诽谤。”但对于全可利的儿童适应症是否在中国或全球其他市场获批、不良反应机制反馈通道、进入医保谈判目录进程等问题，截至发稿，爱可泰隆方面未予回复。

　　爱可泰隆于1997年12月成立于瑞士，2000年在瑞士证券交易所IPO。创始团队曾供职于罗氏，以罕见病药物发家，特别是在肺动脉高压领域有多款成熟产品占领市场。上述全可利即是治疗肺动脉高压的药物。

　　2001年底上市的波生坦（Tracleer）是全球首个上市的肺动脉高压药物，Actelion由此开始盈利。Actelion在肺动脉高压领域的产品还有马昔替坦（Opsumit）、Selexipag（Uptravi）等。

　　2017年1月26日，强生宣布以300亿美元收购Actelion，作为交易的一部分，收购后Actelion的研发部门将独立成为新的上市公司，并将其股份作为红利分发给Actelion股东，强生则将持有该公司16%的股份。

　　这笔交易完成后，强生将获得Actelion旗下的Tracleer、Opsumit和Uptravi等治疗肺动脉高压的药物产品组合。根据2016年Actelion财报，上述三个药物的年销售额分别为10.2亿、8.31亿、2.45亿瑞士法郎，总销售额为24.12亿瑞士法郎。

　　治疗费用高昂

　　肺动脉高压指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可导致右心衰竭，可以是一种独立的疾病、并发症或者综合征，致残率和病死率均很高。

　　世界肺动脉高压日的发起国西班牙将每年的5月5日定为肺动脉高压日，目前全世界范围内约有2500万肺动脉高压患者。

　　肺动脉高压在我国研究起步较晚，目前仍无确切的流行病学统计数据。全国人大代表、无锡市人民医院副院长陈静瑜此前接受媒体采访时表示，根据美国疾病预防和控制中心的数据，特发性肺动脉高压估计发病率在10～20人/百万人。按照这个数据推算，以我国人口14亿计算，预估发病人数约在14000～28000人之间。

　　质疑内容中所指爱可泰隆所生产的药品全可利（波生坦片），是治疗上述肺动脉高压的“明星”靶向药物，一是由于其疗效显著，适用于多类肺动脉高压患者，是欧洲心脏病学会ESC 2015发布的肺动脉高压治疗指南中的推荐药物之一；二是由于其昂贵的价格，此前每盒19980元，通常为患者一个月的使用量，被称为“天价药”。

　　2016年初，爱可泰隆宣布全可利主动降价80%，从19980元/盒降至3996元/盒（规格为125mg×56片/盒）。有业内人士认为此举既是为了应对波生坦2015年10月专利到期，其仿制药已进入临床试验，也是为了进入医保而所作出的调整。

　　陈静瑜在今年的两会上提出将治疗肺动脉高压的靶向药物纳入大病保险特殊用药报销目录，“肺动脉高压目前尚无根治疗法，但靶向药物具有明显治疗效果，可改善患者的生活质量和延长患者的寿命。但相关靶向药物全部是进口药，价格非常昂贵，且不在医保报销范围内，普通患者家庭无力承担。”

　　陈静瑜认为，将治疗肺动脉高压的波生坦、安立生坦纳入大病保险特殊用药报销目录意义重大。在过去的10年中，国内相关患者未经治疗3年生存率仅为39%，5年生存率只有21%。随着针对肺动脉高压的靶向药物问世，患者治疗后情况明显改善，1年和3年生存率分别为92.1%和75.1%。

　　4月14日，人社部发布《2017年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录谈判范围》，总计44个品种被纳入，其中包括爱可泰隆的波生坦片。在此之前，山东、沈阳、深圳等省市已将波生坦纳入了当地大病保险特药目录。

　　儿童适应症之辩

　　根据爱可泰隆官方网站公布的信息，全可利（TRACLEERR）目前在全球超过60个市场上销售，包括美国（2001年11月起），欧盟（2002年5月起）和日本（自2005年4月起）。

　　根据上述质疑内容，“对于未获适应症批准的产品的推广在中国并全世界的法律上是不允许的，属于非法行为。爱可泰隆公司的药品全可利（波生坦片）在药品说明书上虽然有写明儿童使用剂量，但是该药品并没有在中国获得儿科适应症许可。”

　　根据21世纪经济报道记者查证，全可利确实没有在中国获批儿童适应症，但在欧洲已获批使用。5月5日，记者联系爱可泰隆方面，请求其出示欧盟官方批准的文件，截至发稿，未有回复。

　　2006年10月，中国食药监总局批准全可利在中国大陆上市，投入肺动脉高压的临床使用，但至今尚未批准儿童适应症。儿童用药是指14岁（含）以下未成年人使用的专用药品。在波生坦的中方药物说明书中，明确其在儿童用药方面“还没有建立波生坦在儿童中的安全性和有效性，不建议用于儿童”。

　　但据爱可泰隆的官网公布信息，“Tracleer的四分之一，可分散的32mg片剂配方已经在欧盟批准用于儿童。此外，Tracleer被批准用于治疗1岁以上儿童的PAH。”

　　21世纪经济报道记者查阅欧洲药品管理局（EMA）官方发布资料，在一份2015年面向大众发布的针对Tracleer的药品公共评估报告（EPAR）中，明确说明了Tracleer的用法、用量、风险及研究进展等方面。其中用量方面说明为：“成人应以62.5mg的剂量开始，每天两次，持续四周，然后每天两次增加至常规剂量125mg。在1岁及以上的PAH患儿中，推荐启动和维持的剂量为每公斤体重2毫克，每天2次。”

　　爱可泰隆在2008年12月与中国慈善总会启动了一项对低保家庭的肺动脉高压患者的慈善援助项目，“其目的是使更多有需要的患者有机会获得全可利的有效治疗，使已经在全可利治疗中获益而不能继续负担昂贵的治疗费用的患者重新继续获得全可利的治疗。申请患者必须符合项目要求的医学标准和经济标准才能获得全可利药品捐赠。”

　　根据中华慈善总会官方发布的内容显示，“全可利慈善援助项目从成立之初援助14名患者到2010年扩大项目援助模式，2011年增加儿童适应症，到2012年开展‘共付机制’，到2016年开始对于新用药的患者只针对低保患者无偿援助药品。”

　　5月3日，全可利项目工作人员向21世纪经济报道记者确认，“这个项目截止到今年4月完结。每个阶段的援助模式和对象不太一样，但从项目审核的资料来看，我们资助过未成年患者。”

　　国内的儿童用药普遍存在有“成人可以用但对于儿童没有适应症”的问题。

　　如2016年11月29日，罗氏制药宣布， CFDA批准其治疗关节炎的生物制剂雅美罗新增适应症“全身型幼年特发性关节炎”（“sJIA”），雅美罗由此成为中国首个上市获批治疗sJIA的生物制剂。两年前雅美罗作为成年病人药物进入中国时，儿科医生曾在无奈的情况下，冒着风险给sJIA患儿使用过雅美罗。

　　 “全可利在国内是没有获批儿童适应症的，但在患者没有其他可替代性药物的时候，很多医生还是冒着风险在用，即所谓的‘标签外应用’，”一位心内科医生对21世纪经济报道记者表示，“这其实是一个灰色地带。因为国外已经在用了，用了如果出问题就是医生倒霉，但不用的话可能麻烦更大。”

　　所谓“标签外应用”是指将药物用于未经批准的适应症或未经批准的年龄组，剂量或给药途径，大多数标签外使用的研究集中在处方药上。“对于药物的标签外临床使用国内外都有，但同时可能会导致健康风险和相应的法律责任，通常监管部门会禁止非标签使用药品的营销，”上述医生同时表示，“但全可利用于儿童一般不会比成人有更大的副作用，因为剂量很小。全可利上市多年，是一个安全性比较高的药物，但医生在给病人使用的时候应说明相应的风险。”

　　对于罕见病药物的研发企业来说，由于患者数量较少，药物盈利能力较低，但研发投入高昂，导致罕见病药物的定价非常高。申请新的适应症需要做新的临床试验，“肯定没有新药研发花费大，但涉及临床二三期的试验可能也需要几个亿的投入，”一位药企研发人员对21世纪经济报道记者表示，“加上收集病人数据比较困难、获批时间较久，医生和病人在使用药品能够风险自担的情况下，药企是倾向于提供药品进行支持的。”